V kompozičně bohatém románu 2666 se mísí detektivka s eposem, filozofický román s básní, citová výchova s vědeckofantastickou literaturou, novinová reportáž s lékařskými záznamy šílených stavů choré mysli.

Hlavními hrdiny jsou tři profesoři německé literatury, které spojuje láska k dílu tajemného spisovatele Archimboldiho i k jejich anglické kolegyni. Čtyři badatelé se vydají po stopách Archimboldiho do Mexika, kde se dozvědí o řadě brutálních vražd žen a dívek. Tyto zločiny se vinou pěti knihami románu, zrcadlícího dnešní šílenou společnost, kterou snad může zachránit jen literatura.